Seine Schauspielausbildung erhielt er an der Bayerischen Theaterakademie in München. Das erste Engagement führte ihn für fünf Jahre ans Oldenburgische Staatstheater, 2006 wechselte er ans Landestheater Linz, dann wurde er Ensemblemitglied am Pfalztheater Kaiserslautern. Seit 2017 ist Manuel Klein freischaffend und spielte u. a. am Landestheater Dinkelsbühl, am Altstadttheater Ingolstadt, am [Ak.T]-heater Heidelberg und am Theater Erfurt. r spielte z. B. Baron Tusenbach in „Drei Schwestern“, Malvolio in „Was ihr wollt“, Kreon in „Antigone“, Harpagon in „Der Geizige“, Möbius in „Die Physiker“ oder Alain Reille in „Der Gott des Gemetzels“. Am Theater im Gewölbe Weimar ist er in „Der Kontrabass“ von Patrick Süskind zu sehen. Manuel Klein tritt mit verschiedenen Lesungsprogrammen auf, arbeitet als Sprecher und ist Schauspieldozent.